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Texte de la 516e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 13 janvier 2004

Gérard Le Fur « Les politiques et processus d'innovation de médicaments »

La découverte et le développement d'un médicament sont une entreprise longue (12 à 15 ans en cas de réussite), difficile (500 000 molécules sont synthétisées pour un médicament produit) et coûteuse (600 à 800 millions d'euros en moyenne). Nous verrons tout d'abord quelles sont les différentes phases de développement d'un médicament, et ensuite comment s'effectue la découverte d'un nouveau produit par la recherche, en nous appuyant sur des exemples.

Une fois qu'un médicament a été sélectionné, que toutes les études de toxicologie ont été réalisées, qu'il est disponible sous forme de comprimé ou de solution injectable ou d'autre forme galénique, il faut tester le produit sur l'homme. Ces essais se déroulent en trois phases.

La première administration se fait en général sur quelques centaines de volontaires sains. La plupart d'entre eux sont des étudiants en médecine, qui ont donc de par leur formation les connaissances nécessaires pour comprendre le dossier du produit. Ces volontaires se rendent dans les centres de pharmacologie clinique pour que soit étudiée la tolérance au produit. La dose administrée est augmentée régulièrement jusqu'à l'observation d'effets secondaires (maux de tête, accélération du rythme cardiaque, somnolence). La dose atteinte détermine alors la dose maximale tolérée du médicament. Des prises de sang sont réalisées pour examiner le devenir du médicament. Le médicament et ses métabolites (les molécules qui apparaissent après transformation dans l'organisme) sont dosés, ce qui permet d'évaluer la durée d'action du produit, tout d'abord en dose unique et puis en doses répétées. Si le produit induit des effets secondaires rédhibitoires ou que le taux circulant de produit n'est pas suffisant, l'étude est arrêtée.

Dans le cas contraire la phase II peut être amorcée. Il s'agit alors de commencer à travailler chez des patients. La phase IIa permet de tester si le produit est actif, et ce à une dose où il n'y a pas ou peu d'effets secondaires. Une fois l'activité du produit démontrée, les tests de la phase IIb permettent de déterminer la dose active. Plusieurs groupes de patients sont constitués, recevant chacun soit un placebo, soit une certaine dose de produit. Ces essais sont utiles pour déterminer non seulement le seuil d'activité mais aussi de tolérance du produit, et le rythme d'administration (une ou plusieurs fois par jour). Il est en effet possible que le produit soit bien toléré, mais pas actif, ou actif mais à une dose provoquant trop d'effets secondaires. Cette deuxième phase est effectuée sur environ un millier de patients.

Une fois l'activité du produit démontrée, et le rythme d'administration établi, la phase III peut débuter. Elle comporte un aspect scientifique, et un aspect économique. D'une part, il s'agit de vérifier si ce produit est plus actif ou mieux toléré qu'un produit déjà existant ou un placebo. Ces tests sont effectués sur quelques milliers de patients, voire quelques dizaines de milliers de patients. D'autre part, des études de pharmaco-économie sont engagées pour déterminer si le produit est rentable, là encore par rapport à d'autres déjà présents sur le marché. Cette dernière phase prend de 1 an à 18 mois.

Si toutes les étapes cliniques se sont bien déroulées, en 10 à 12 ans environ, un dossier est déposé à l'autorité compétente à Bruxelles en Europe ou à la FDA ( Food and Drug Administration) aux Etats Unis. Après négociations, le produit peut être mis sur le marché. Cependant, malgré des années de tests rigoureux sur des milliers de patients, il est toujours possible que le médicament entraîne sur un très faible pourcentage de la population des effets secondaires non détectés auparavant. Durant les deux ou trois ans suivants la commercialisation, l'activité du produit et ses activités secondaires sont donc surveillés de très près : une pharmaco-vigilance très rigoureuse est effectuée.

Il faut discuter des diverses stratégies de recherche pour découvrir un nouveau médicament; j'en ai recensé ici sept. Les dernières sont les plus récentes, et donc les plus utilisées, mais les premières, qui sont plutôt des améliorations de produits existants peuvent s'avérer être très utiles pour les patients.

1) Après 50 ans, peuvent apparaître chez l'homme des dysfonctionnements de la prostate. L'hypertrophie bénigne de la prostate est un problème couramment rencontré. La prostate fait partie d'un type de muscles particulier : les muscles lisses. D'autres muscles lisses ont un rôle fondamental dans le corps, ce sont les vaisseaux. Les médicaments utilisés pour réduire la taille de la prostate vont agir spécifiquement sur les muscles lisses, et principalement sur le muscle lisse de la prostate. Cependant, ils peuvent aussi agir à dose plus importante sur les vaisseaux, et donc entraîner des effets sur la tension artérielle, qui s'ajoutent à l'hypertension souvent inhérente au vieillissement. Le médicament disponible jusqu'à présent avait une durée de vie relativement courte, ce qui obligeait le patient à effectuer trois prises quotidiennes, et présentait de plus des effets secondaires cardio-vasculaires. Des tests ont été engagés pour réduire ces effets en diminuant la concentration maximale, c'est-à-dire la concentration une heure après ingestion du médicament, au moment où risquent d'apparaître les effets secondaires. Cela a permis la mise au point d'une formulation qui permet aux patients de ne prendre le médicament qu'une fois par jour, et de considérablement réduire les effets secondaires. Le traitement étant plus supportable, il a été mieux suivi par les malades, c'est-à-dire que l'observance a augmenté, ce qui a induit un meilleur profil de sécurité. Ce type d'amélioration n'est pas le plus innovant en terme de recherche, mais est très bénéfique pour les malades.

2) Il peut arriver que des applications thérapeutiques pour un médicament soient découvertes par hasard, au cours d'un test pour un autre effet par exemple. La migraine est une maladie très différente d'un simple mal de tête : à chaque crise, le patient est invalide pendant deux à trois jours, il présente des nausées, de la photophobie,... Plusieurs sociétés ont cherché des nouveaux anti-migraineux en travaillant sur les récepteurs NK1. En effet, les produits qui agissent sur ce récepteur induisent des douleurs et de l'inflammation, symptômes présents lors d'une migraine. L'idée était donc de chercher des antagonistes des récepteurs NK1, des produits qui bloquent ces récepteurs, qui seraient des anti-douleurs, et potentiellement des anti-migraineux. De tels produits ont été trouvés, testés, mais n'ont révélé aucun effet curatif contre la migraine. Une société a aussi testé un éventuel effet prophylactique : des essais ont vérifié si la prise du médicament durant trois mois réduisait la fréquence des migraines. Ce n'était pas le cas. Néanmoins les cliniciens suivant les tests se sont aperçus que le produit stimulait l'humeur des patients migraineux, qui sont le plus souvent déprimés. Aujourd'hui ce produit s'est révélé actif chez des patients déprimés.

3) L'approche moléculaire permet de développer des médicaments analogues à des produits déjà existants, mais avec des avantages supplémentaires. Une fois un médicament mis sur le marché, ses effets à très long terme peuvent être suivis. Cela a notamment été le cas pour un produit utilisé dans le traitement des troubles du rythme cardiaque. Après un infarctus, l'électrocardiogramme montre des troubles persistants du rythme cardiaque, qui peuvent être soignés avec des produits antiarythmiques. 80 000 patients ont ainsi été suivis pour savoir si, une fois traités, ils étaient ou non protégés de nouveaux troubles du rythme cardiaque. Après un infarctus du myocarde, les malades ont reçu soit un placebo, soit un antiarythmique. Dans le premier cas, l'electro-cardiogramme reflétait toujours des troubles, ce qui n'était plus le cas après traitement par le produit. Pourtant il est apparu que sous placebo les patients vivaient plus longtemps. L'action du médicament était donc paradoxale : il avait un effet pharmacologique intéressant, mais aussi un effet toxique ! De nouveaux tests ont donc été entrepris pour découvrir un nouveau produit. Un seul a été trouvé qui soignait les troubles du rythme cardiaque, tout en protégeant le patient, mais il présentait des effets secondaires notamment au niveau de la thyroïde. Cette approche moléculaire a donc permis le développement d'analogues sans iode qui ont donc été fabriqués, et qui maintenant soignent et protègent le patient avec moins d'effets secondaires.

4) L'approche physiopathologique consiste à déterminer la cible sur laquelle il faut agir dans une pathologie et à fabriquer un produit en conséquence. Les héparines de bas poids moléculaire, extraites du porc la plupart du temps, sont un produit anti-coagulant, qui empêche les artères de se boucher en agissant sur les facteurs de coagulation. De purification en purification, il a été montré que la partie de ce produit se liant, à la cible pour avoir un effet anti-coagulant, était constituée de cinq sucres isolés. La synthèse chimique de ces sucres pour tester leur effet a été très difficile car chaque étape de modification d'un sucre nécessite la protection du reste de la molécule. Après cette difficile synthèse, les tests chez l'animal ont montré que sa durée d'action était de deux à trois heures, ce qui nécessitait, pour que le produit soit actif chez l'homme, des prises de 50 mg quatre fois par jour, et donc une production coûteuse à très grande échelle. Compte tenu de cette chimie difficile, il était donc hautement improbable que cela devienne un médicament. Des tests chez l'homme ont malgré tout été effectués, pour voir si un produit entièrement de synthèse avait une chance d'avoir les mêmes effets que les héparines de bas poids moléculaire. Miraculeusement, le produit s'est révélé actif en une prise quotidienne de 2,5 mg, ce qui a permis de le développer en médicament.

5) Si la biotechnologie n'a pas tout révolutionné dans l'industrie pharmaceutique comme beaucoup l'avaient prédit, de nombreux médicaments sont maintenant issus de ces techniques. Le principe en est le suivant : lorsqu'une protéine a des propriétés intéressantes, le gène correspondant est cloné, c'est-à-dire qu'il est isolé et introduit dans une usine capable de fabriquer la protéine. Les usines utilisées sont souvent des micro-organismes comme la bactérie Escherichia Coli, ou la levure de boulanger Saccharomyces Cerevesiae. Le produit obtenu est identique à la protéine de départ et peut être administré à l'homme pour devenir un médicament. Dans le cas des leucémies par exemple, le nombre de globules blancs est anormalement élevé. Les épisodes de chimiothérapie vont détruire ces cellules. Lorsque ces cellules cancéreuses sont tuées, leur ADN est dégradé et la dégradation de tout cet ADN produit de l'acide urique, un produit particulièrement insoluble. C'est notamment ce qui précipite dans les articulations ou le pied dans le cas de la goutte. Un patient leucémique traité en chimiothérapie présente ainsi de grandes quantités d'acide urique circulant qui précipitent dans le rein, ce qui peut être fatal. Il existe chez un champignon une protéine, l'urate oxydase, capable de transformer l'acide urique en allantoïne, un produit soluble dans l'eau. Il suffit d'injecter cette protéine, qui n'existe pas chez l'homme, pour convertir tout l'acide urique qui risque de précipiter dans le rein en allantoïne soluble et éliminable dans l'urine. C'est un des exemples où la biotechnologie a énormément apporté. Le défaut de ces protéines est qu'il est très difficile de les rendre actifs par voie orale et qu'il faut donc les injecter. Pour obtenir des médicaments actifs par voie orale en prise quotidienne unique, il faut utiliser la chimie organique traditionnelle car les protéines produites par biotechnologie sont dégradées par l'organisme comme la viande que l'on mange !

6) L'approche exploratoire correspond à ce qui se fait de plus en plus pour développer de nouveaux médicaments par voie orale en utilisant la biotechnologie. La plupart des médicaments utilisés aujourd'hui ont été trouvés en utilisant en laboratoires des animaux qui mimaient la pathologie existante chez l'homme. Il existe ainsi des rats hypertendus, obèses, avec de l'arthrite,... Ces animaux ont reçu des médicaments potentiels pour diminuer la pression artérielle, le cholestérol, etc... Ces modèles ont pourtant montré leurs limites, et à partir d'un certain moment, rien de nouveau n'a plus été trouvé, c'est pourquoi il y a eu une crise d'innovation en pharmacologie ces dernières années. Pour y remédier, la biotechnologie a été utilisée. Au lieu de mimer une pathologie chez l'animal, on cherche une cible que l'on suppose impliquée dans cette pathologie. Grâce à la biotechnologie, cette cible est clonée, et différentes molécules sont testées pour savoir si elles sont effectives sur cette cible. Pour trouver des molécules ainsi actives, il faut un point de départ chimique, une molécule active au départ qui va pouvoir être améliorée. Pour trouver un tel point de départ sans idée initiale, un screening est mis au point qui permet de tester un grand nombre de produits au hasard. Une fois le test mis au point, des automates sont disponibles pour tester rapidement des milliers de molécules. Le point de départ chimique trouvé peut ensuite être amélioré, notamment grâce à des simulations par ordinateur de l'interaction cible/produit. Cela aide les chimistes à augmenter le rendement quantitatif et qualitatif du produit. Pour fabriquer les structures diverses en masse, on utilise ensuite une chimie combinatoire, qui permet d'ajouter différents groupements au point de départ chimique. C'est une recherche dichotomique : après avoir amélioré le point de départ chimique, le produit obtenu ne fonctionne pas forcément in vivo, car il a été sélectionné sur des tests in vitro, en tube à essai sur l'hypothèse que la cible initiale avait un effet sur la pathologie. Il faut donc tester si le produit est capable de rentrer dans le cerveau, ou d'être actif par voie orale.

Prenons l'exemple des récepteurs au cannabis. La prise du cannabis entraîne chez le consommateur une stimulation de l'appétit. C'est d'ailleurs une propriété utilisée chez des patients cachectiques (qui présentent un amaigrissement important) comme les malades du sida pour stimuler leur appétit. A l'inverse, si on détenait un produit ayant des propriétés opposées à celles du cannabis, il serait peut être possible de réduire l'appétit, ce qui serait utile dans le domaine de l'obésité. Ce problème n'est en effet pas esthétique : l'obésité induit de l'hypertension, du cholestérol, des problèmes cardiovasculaire, qui font que le patient obèse meure plus vite. Aux Etats-Unis, l'obésité est déjà un grave problème de santé publique dans la mesure où un américain sur trois est obèse. C'est pour ces raisons que l'on essaie de réduire l'obésité morbide. La substance active du cannabis est le tétrahydrocannabinol, ou THC, isolé dans les années 1960. La cible, le récepteur de cette molécule a été identifié il y a une dizaine d'années dans le cerveau. De la même manière la cible de la morphine, la substance active du pavot, a été identifiée. Une question qui se pose est de savoir pourquoi l'homme aurait dans le cerveau des récepteurs à des substances « végétales ». La réponse à cette question est venue de la découverte chez l'homme de substances proches de la morphine, les endorphines. De la même manière a été trouvé chez l'homme une substance voisine du THC : l'anandamide. Cette molécule stimule les récepteurs au cannabis qui eux-mêmes stimulent l'appétit. Pour trouver une molécules aux effets inverses, le récepteur humain à l'anandamide a été cloné, exprimé dans une cellule animale, et un screening a été réalisé. Il a permis la découverte d'un point de départ chimique, qui après amélioration par modélisation, chimie combinatoire, a donné un produit 1 000 fois plus actif, et sélectif. Des tests chez l'animal ont montré qu'il bloquait les effets du THC, et qu'il était actif par voie orale. Pour vérifier s'il réduisait l'appétit, on a employé une souris modèle obèse, qui mange trop et notamment trop de sucré. Lorsque cette souris est nourrie avec un régime trop riche en graisse, elle prend 10g, mais quand elle est traitée avec ce produit, son poids est très fortement réduit, car le produit bloque le récepteur au cannabis et empêche l'anandamide de stimuler l'appétit.

L'approche exploratoire a donc permis de découvrir un produit qui sera éventuellement actif alors qu'initialement, personne n'aurait pensé que la chimie du cannabis pourrait avoir des répercussions sur l'obésité, et peut être même à plus grande échelle. Notre cerveau présente en effet des circuits de récompense : après un stress toute la journée, l'individu rentre chez lui et mange du chocolat, boit du whisky, ou fume quelques cigarettes. Cela lui permet de compenser le stress par une stimulation des circuits de récompense. C'est une bonne chose en soi, sauf si le système commence à dérailler : s'il mange deux tablettes de chocolat tous les jours, fume deux paquets quotidiennement ou devient alcoolique. Comme l'obésité, la lutte contre le tabagisme ou l'alcoolisme n'est pas une question morale, mais de santé publique : la consommation de tabac augmente la probabilité des cancers et celle d'alcool celle des cirrhoses et des polynévrites des membres inférieurs. C'est pourquoi on cherche à soigner ces dépendances. Il semble que l'anandamide soit impliquée dans les circuits de récompense. Le produit anti-cannabis réduit le poids des obèses chez l'homme, et pourrait donc être un produit intéressant pour l'obésité, mais réduit aussi la dépendance à la nicotine, et aussi celle à l'alcool. Ces découvertes sont typiquement issues de la recherche exploratoire qui permet de se servir de la biotechnologie, de toutes ces capacités de travailler en rapport avec le génome humain pour trouver potentiellement de nouveaux médicaments.

7) Le dernier axe de la recherche pharmacologique est constitué par la génomique et la protéomique. Le génome humain est aujourd'hui décodé, toutefois cela revient en fait à un livre dans lequel toutes les lettres et leur ordre auraient été identifiés, mais sans aucune ponctuation dans une langue inconnue. Il est impossible de le lire. Pour prendre un autre exemple simplificateur, détaillons ce que serait le génome du sel de table, le chlorure de sodium NaCl. Le sodium est un métal qui s'enflamme au contact de l'eau et le chlore est un gaz verdâtre irritant les poumons. Connaissant cela, il est très difficile de trouver pourquoi le sel a un rôle gustatif et est potentiellement impliqué dans l'hypertension. Naturellement la connaissance du génome humain est un progrès merveilleux, mais de nombreuses années seront nécessaires pour décrypter ce langage. Pour le moment, la bio-informatique, entre autres, aide à décoder de petits morceaux, mais cela prendra du temps. En pharmacologie, l'approche génomique reviendra à chercher par ordinateur le gène non encore décrit qui aura un rôle dans l'obésité : c'est compliqué, et cela mettra du temps.

La génomique est l'étude des gènes, de notre patrimoine génétique que nous avons dans le noyau de nos cellules. Une partie de nos gènes va être exprimée, c'est-à-dire exploitée par des processus compliqués pour former des protéines. Le décryptage du génome humain a montré que nous avions à peu de choses près autant de gènes que la souris. Pourtant avec le même nombre de gènes, il n'est pas bien sur qu'il y ait des animaux malades mentaux. Ces maladies sont en effet détectées par le psychiatre grâce à la communication avec le patient, et nous ne communiquons pas avec les rats et les souris. C'est une des limites de ces modèles animaux, sur lesquels nous cherchons pourtant des psychotropes. Notre complexité ne s'explique pas par le nombre de gènes que nous possédons, mais par autre chose. La différence se fait après, au niveau de l'expression des protéines. Aujourd'hui, après avoir beaucoup parlé de la génomique, les recherches sont plutôt orientées pour les 15 années à venir vers la protéomique, l'expression des protéines.

En conclusion, je voudrais d'une part souligner à quel point la recherche est un métier passionnant, qui plus est, lorsque cela sert à soigner des gens. J'aimerais d'autre part insister sur le fait que nous vivons sans doute en ce moment dans le domaine de la biologie et la médecine ce qu'a été l'entre deux guerres pour la physique, c'est-à-dire une époque révolutionnaire. Il faut faire attention à ce que ces technologies que nous développons restent un outil et ne deviennent pas un but, ce qui serait très dangereux. Si l'industrie pharmaceutique est capable de rester vigilante, même si elle n'a pas été brillante ces dernières années, il y a de quoi rester optimiste pour l'avenir. Il y a trente ans, la difficulté en laboratoire était de générer des résultats, car la technologie n'était pas très évoluée. Aujourd'hui des outils comme les puces à ADN permettent de mesurer 50 000 gènes en même temps : grâce à la technologie, la difficulté devient l'interprétation de tous ces résultats.