Cellules usines de levure et ingénierie métabolique pour la bioproduction d’anticancéreux d’origine végétale

Les plantes sont à l’origine de nombreux métabolites spécialisés participant à l’arsenal des principes actifs de médicaments de notre pharmacopée, dont certains impliqués dans les traitements anti-cancer. Actuellement, afin de fournir en quantité ces ingrédients, les ressources végétales utilisées sont issues de la culture en champs. Cependant, cette production répond de plus en plus difficilement à une demande en forte croissance. Elle reste par exemple dépendante de nombreux paramètres liés à la plante tel que son environnement de culture, qui ne peuvent assurer la régularité d’approvisionnement. Dans ce contexte, nombre de médicaments d’origine végétale, sont fréquemment en rupture d’accès et sont de ce fait devenus une priorité nationale pour une production contrôlée et relocalisée sur le territoire. A ce jour, les approches biotechnologiques en culture cellulaire végétale n’ont eu que très peu de succès. Toutefois, des technologies issues de la biologie synthétique offrent une alternative puissante et prometteuse pour la production de principes actifs pharmaceutiques d'origine végétale. Elles reposent notamment sur l'ingénierie métabolique de cellules microbiennes, comme les levures, pour en faire des cellules usines suite au transfert, dans le génome de la levure, des gènes de plantes formant les voies de biosynthèse végétales des molécules d’intérêt. Ces levures modifiées, cultivées en bioréacteur à une échelle industrielle, fournissent alors les molécules végétales naturelles d'intérêt à la demande et indépendamment de la plante. Le développement de ces cellules usines repose, en amont, sur l’identification des voies de biosynthèse, qui a été considérablement accéléré par l’utilisation des sciences « omiques » assistées par des approches relevant de l’IA mais également, en aval, par l’apport du génie des procédés pour les cultures en bioréacteurs. Ce concept général sera présenté à travers des exemples de production en levure de certains anticancéreux originaires de la pervenche de Madagascar ou du podophylle, développés au sein de l’équipe BBV de l’Université de Tours en partenariat avec le groupe industriel Axyntis, dans le cadre du programme de l’ARD Biomédicament.