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MEHLEN Patrick

Statut
Directeur de Recherche CNRS
Diplômes
1986:Baccalauréat.
1986-89:Classes préparatoires aux Grandes Ecoles.
1989-93: Elève de l'Ecole Normale Supérieure de Lyon.
1989-92: Magistère de Biologie Moléculaire et Cellulaire (LYON)
1992-95: Doctorat de Biologie Cellulaire et Moléculaire.
2000 : Habilitation à Diriger les Recherches
Parcours
1992-1995 : Thèse au sein du Laboratoire du Stress, CNRS UMR106. Thème : “ étude des petites protéines de stress. ”Resp. : Pr A-P Arrigo.
1995-1997 : Chargé de recherche CNRS au sein du Stress Lab., CNRS UMR106. Thème : “ rôle des petites protéines de stress dans l'apoptose. ”Resp. : Pr. A-P Arrigo.
1997-1998 : Sabbatique au sein de ‘The Burnham Institute, Program on aging and cell death. CA. USA
Thème : ‘étude des récepteurs à dépendance'
Resp. : Pr. D.E Bredesen.
1998-… : Responsable de l'équipe Apoptose/Différenciation, CNRS UMR 5534 Thème : “Les récepteurs à dépendance”, aiguillage entre mort cellulaire et différenciation'
Prix
*Lauréat du Prix du Jeune Chercheur 1996
*Médaille de Bronze CNRS 1999.
*EMBO Young Investigator Award 2001
*Lauréat du prix principal de la Fondation Schlumberger 2002
Spécialités
La recherche des mécanismes de réception de signaux extracellulaires par une cellule a jusqu'ici toujours été considérée selon le schéma classique suivant: un ligand fixe un récepteur, ce récepteur devient alors actif et transduit un signal intracellulaire. Un tel schéma n'a pourtant pas permis d'expliquer dans tous les cas pourquoi et comment de nombreux récepteurs sont impliqués à la fois dans des phénomènes tumoraux mais aussi au cours du développement. Très récemment, nous avons proposé que certains récepteurs, en absence de ligand, ne sont pas forcément inactifs mais au contraire pourraient alors médier une signalisation menant la cellule à sa mort par apoptose. De tels récepteurs, nommés récepteurs à dépendance ou « dependence receptors », que sont le récepteur de faible affinité aux neurotrophines P75ntr, le récepteur aux androgènes, RET (REarranged during Transfection), DCC pour ‘deleted in colorectal cancer', UNC5H et b-integrin, montrent tous une implication dans le développement du système nerveux et dans le même temps dans la régulation de la tumorigenèse. Depuis notre installation en Septembre 1998 au sein du CNRS UMR5534, notre groupe s'attache à étendre les connaissances relatives à ces récepteurs à dépendance. Notre activité se décompose en deux axes: (i) la recherche des mécanismes moléculaires permettant cette double signalisation dépendante du ligand, (ii) la recherche d'autres récepteurs à dépendance et surtout de leur signification biologique, en visualisant in vivo le rôle de l'activité pro-apoptotique de ces récepteurs dans le contrôle de l'échappement tumoral et dans le développement du système nerveux.
Concernant la recherche des mécanismes moléculaires, nous avons montré que DCC ainsi que les autres récepteurs à dépendance comme RET et UNC5H induisent la mort cellulaire suite à un clivage de leur domaine intracellulaire par les caspases qui sont les protéases centrales de l'apoptose. Un tel clivage permettrait l'exposition d'un domaine pro-apoptotique qui lui-même induirait l'apoptose en recrutant et en activant d'autres caspases. Nous cherchons maintenant à définir (i) comment s'opère et comment est régulé le clivage des récepteurs par les caspases et (ii) quel est le mécanisme d'activation des caspases recrutées par DCC ou UNC5H. Enfin nous cherchons à comprendre comment le ligand bloque cette induction d'apoptose.
L'autre thème principal du groupe consiste en la détermination du rôle de ces récepteurs in vivo. Notre étude est alors principalement focalisée sur DCC. En effet, bien que DCC soit considéré comme un suppresseur de tumeur potentiel, la démonstration de son activité anti-tumorale n'a jamais été faite. Dans la mesure où DCC induit l'apoptose en l'absence de son ligand, nous pensons que la relation récepteur/ligand pourrait représenter un mécanisme de régulation de l'expansion tumorale en induisant la mort des cellules tumorales qui se développeraient hors des régions d'expression du ligand. La perte d'expression de DCC constituerait alors un avantage sélectif pour une cellule tumorale ce qui expliquerait pourquoi le gène DCC est « délété » dans la majorité des tumeurs colorectales qui se développent. Nous cherchons actuellement à vérifier ce modèle par des approches de transgénèse dans des modèles murins dans lesquels l'activité pro-apoptotique de DCC est inhibée avec l'espoir d'observer une augmentation de la tumorigénèse. Par ailleurs, fait remarquable qui conforte notre modèle, nous avons récemment observé que les gènes codant pour les récepteurs à dépendance UNC5H sont eux-aussi « délétés » dans une majorité de cancers. Le second axe de recherche in vivo vise à comprendre le rôle de la fonction pro-apoptotique de DCC dans le guidage des neurones (migration neuronale ou extension axonale). En effet DCC est le récepteur à la netrin-1, un facteur chimio-attracteur permettant le guidage des neurones/axones au cours du développement du système nerveux. Nous tentons de montrer l'importance du contrôle de l'apoptose induite par DCC lors du développement du système nerveux en plaçant notre étude, soit ex-vivo en utilisant des techniques d'explants, soit in vivo en utilisant des souris inactivées pour le ligand netrin-1 et/ou des souris exprimant une protéine bloquant l'apoptose induite par DCC. Cette étude pourrait alors nous conduire à conforter notre modèle suivant lequel netrin-1 pourrait être un facteur de survie lors du guidage axonal.
Particularités
Publications :
(1)-Mehlen P., Smith L., Diaz C., Briolay J., Favre N., Pauli D., and A-P. Arrigo (1993). Analysis of the resistance to heat and hydrogen peroxide stresses in COS cells transiently expressing wild type or deletion mutants of the Drosophila 27 kDa heat shock protein. Eur. J. Biochem. 215: 277-284.
(2)-Arrigo A-P. and P. Mehlen (1993). Expression, cellular location of low molecular weight heat shock proteins (hsp20s) during development of the nervous system. In: Heat shock or stress proteins and the Nervous System. R.J Mayer and I.R. Brown Eds. Neurosciences. Perpectives Series Academic Press.pp:145-167
(3)-Arrigo A-P and P. Mehlen (1994). Hela cells proteasome interacts with leucine-rich polypeptides and contains a phosphoryled subunit. Bioch. Bioph. Res. Comm. 194: 1387-1393.
(4)-Mehlen P., and A-P. Arrigo (1994). The Serum-induced phosphorylation of the mammalian small stress protein correlates with changes in its intracellular localization and levels of oligomerization. Eur. J. Biochem. 221:327-334.
(5)-Spector N.L, Mehlen P., Ryan C., Samson W., Nadler L.M and A-P. Arrigo (1994) Regulation of 28kDa heat shock protein by retinoic acid during differentiation of human leukemic HL-60 cells. Febs letters. 337:184-188.
(6)-Mehlen P., Preville X., Chareyron P., Briolay J., Klemenz R., and A-P. Arrigo (1995). Constitutive expression of either human hsp27, Drosophila hsp27 or human a-Bcrystallin confers resistance to tumor necrosis factor-and oxidative stress-induced cytotoxicity in stably transfected murine L929 fibroblasts. J. Immunol. 154: 363-374.
(7)-Mehlen P., Mehlen A., Guillet D., Preville X. and A-P. Arrigo (1995). Tumor necrosis factor alpha induces changes in the phosphorylation, cellular localization and oligomerization of human hsp27, a stress protein which confers cellular resistance to this cytokine. J. Cell. Biochem. 58: 248-259.
(8)-Mehlen P., Remy C., Briolay J., Mirault M.E., and A-P. Arrigo (1995). Intracellular reactive oxygen intermediates as apparent modulators of hsp27 structural organization and phosphorylation in basal and tumor necrosis factor alpha-treated T47D human carcinoma cells. Biochem. J. 312: 367-375.
(9)-Preville X., Mehlen P., Fabre-Jonca N., Chaufour S., Kretz-Remy C., Michel M.R., and A-P. Arrigo (1996). Biochemical and Immunofluorescence analysis of the constitutively expressed hsp27 stress protein in monkey CV-1 cells. J. Biosciences 2:1-14.
(10)-Garrido C., Mehlen P., Fromentin A., Hamman A., Assem M., Arrigo A-P and B. Chauffert (1996). Unconstant association between hsp27 content and doxorubicin resistance in human colon cancer cells. Eur. J. Biochem. 237: 653-659.
(11)-Mehlen P., Kretz-Remy C., Preville X. and A.P. Arrigo (1996). Human hsp27, Drosophila hsp27 and human aB-crystallin expression-mediated increase in glutathione is essential for the protective activity of these proteins against TNFa-induced cell death. EMBO J. 15: 2695-2706.
(12)-Kretz-Remy C., Mehlen P., Mirault M.E and A-P Arrigo. (1996). Inhibition of IkBa phosphorylation and degradation and subsequent NFkB activation by glutathione peroxidase overexpression. J. Cell. Biol. 133: 1083-1093.
(13)-Mehlen P., Schulze-Osthoff K., and A.P. Arrigo (1996). Small stress proteins as novel regulators of apoptosis: hsp27 blocks Fas/APO-1 and staurosporine-induced cell death. J. Biol. Chem. 271: 16510-16514.
(14)-Chaufour S., Mehlen P., and A-P. Arrigo (1996). Transient accumulation of hsp27 during retinoic acid-induced differentiation of human promyelocytic leukemia HL-60 cells: Possible role in the control of cell growth arrest. Cell Stress and Chaperones 1: 225-235
(15)-Mehlen P., Hickey E., Weber L.A, and A.P. Arrigo (1997). Large unphosphorylated aggregates as the active form of hsp27 which controls intracellular reactive oxygene species and glutathione levels and generates a protection against TNFa in NIH-3T3-ras cells. Biochem. Biophy. Res. Com. 241: 187-192.
(16)-Arrigo A-P, Mehlen P., Preville X., Chaufour S., Kretz-Remy C., Gonin S., Diaz-Latoud C. (1997). Les protéines de stress, des régulateurs de la mort cellulaire. Medecine/Science 5: 740-741.
(17)-Mehlen P., Mehlen A., Godet J., and A.P. Arrigo (1997). Small heat shock protein as a switch between differentiation and apoptosis in murine embryonic stem cells. J. Biol. Chem. 272: 31657-31665.
(18)-Garrido C., Ottavi P., Fromentin A., Hammann A., Arrigo A-P., Chauffert B., and P. Mehlen (1997). Hsp27 as a mediator of confluence-dependent resistance to cell death induced by anticancer drugs. Cancer Res. 57: 2661-2667.
(19)-Mehlen P., Coronas, V., Ljubic, V., Ducasse C., Granger L., Jourdan F., and A-P. Arrigo (1999). Small stress protein Hsp27 accumulation during dopamine-mediated differentiation of rat olfactory neurons counteracts apoptosis. Cell Death and Differentiation 6: 227-233.
(20)-Garrido C., Fromentin A., Bonnote, B., Favre, N., Moute, M., Arrigo A-P., Chauffert B., Solary, E., and P. Mehlen (1998). Hsp27 inhibits apoptosis in vivo and increases tumorigenicity of rat colon cancer cells. Cancer Res. 58: 5495-5499.
(21)-Mehlen P., Rabizadeh S., Snipas S.J., Assa-Munt N., Salvesen G.S., and D.E Bredesen (1998) The DCC gene product induces apoptosis by a mechanism requiring receptor proteolysis. Nature 395: 801-804.
(22)-Ye X., Mehlen P., Rabizadeh S., Vanarsdale T., Zhang H., Shin H., Wang J.J.L, Leo E., Zapata J., Hauser C., Reed J.C, and D.E. Bredesen (1999). TRAF family proteins interact with the common neurotrophin receptor and modulate Apoptosis induction. J. Biol. Chem. 274: 30202-30208.
(23)-Mehlen P. et Bredesen D.E (2000). Les récepteurs à dépendance: interface entre apoptose, développement du système nerveux et contrôle de la tumorigénèse. Bull. cancer 87: 537-541
(24)-Bordeaux M.C, Forcet C., Granger L., Corset V., Bidaud C., Billaud M., Bredesen D.E, Edery P. and P. Mehlen (2000). RET as a new dependance receptor: Hirchsprung desease and apoptosis. EMBO J. 19: 4056-4063.
(25)-Corset V., Tuyen Nguyen-Ba-Charvet K., Forcet C., Moyse E., Chédotal A. and P. Mehlen (2000). Netrin-1 induced growth cone attraction and cAMP production is mediated via interaction with the Adenosine A2b receptor. Nature 407, 747-450.
(26)-Mehlen P., Chedotal A., and Corset V. (2001). Le récepteur à adénosine A2b comme un nouveau récepteur à netrin-1: implication dans le guidage axonal. Medecine/Science 2, 238-241.
(27)-Forcet C.,Ye X., Granger L., Corset V., Shin H., Bredesen D.E and P. Mehlen. (2001) The dependence receptor DCC defines a new pathway for caspase activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 3416-3421.
(28)-Mehlen P. , Christelle Bonod-Bidaud, Marie Claire Bordeaux, Christelle Forcet, Fabien Llambi (2001). La notion de récepteurs à dépendance, Dr. Jeckyll and M. Hide Medecine/Science 5-6, 744-752.
(29)-Llambi F., Causeret F., Bloch-Gallego E., and P. Mehlen (2001). Netrin-1 acts as a survival factor via its receptors UNC5H and DCC. EMBO J. 20, 2715-2722.
(30)-Astic L., Pellier-Monnin V., Saucier D., Charrier C., and P. Mehlen (2002). Expression of netrin-1 and netrin-1 receptor, deleted in colorectal cancer (DCC), in the rat olfactory nerve pathway during development and axonal regeneration. Neuroscience 109, 643-656
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(33)-Sarrazin S., Bonod-Bidaud C., Remy P., Mehlen P. and Morlé F. (2002). The transcription factor FLI-1 is a caspase substrate. Biochem. Biophys. Acta 21:123
(34)-Forcet C., Stein E., Pays L., Corset V., Llambi F., Tessier-Lavigne M., and P. Mehlen (2002) DCC-dependent MAPK activation is required for netrin-1 mediated axon outgrowth. Nature 417, 443-448
(35)-Thiébault K., Mazelin, L., Pays L., Joly., M.O., Scoazec J.Y., Saurin J.C., Romeo G., and P. Mehlen (2003) The netrin-1 receptors UNC5H are putative tumor suppressors controlling cell death commitment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 7, 4173-4178
(36)-Mehlen P. (2003) The dependence receptor UNC5H2/B mediates p53-dependent apoptosis. Chemtracts 16, 383-386
(37)-Mehlen P. and Fearon E.R. (2003) Role of the dependence receptor DCC in colorectal cancer pathogenesis. J. Clin. Onc. in press
(38)-Bredesen D.E, Mehlen P., and Rabizadeh S. (2003) Apoptosis and Dependence Receptors: A Molecular Basis for Cellular Addiction Phys. Rev. In press
(39)-Mehlen P., and Mazelin L. (2003) Netrin-1 and its dependence receptor DCC and UNC5H. Biol Cell. In press
(40)-Mehlen P., and Bredesen D.E. (2003) The notion of dependence receptor. Apoptosis in press
(41)-Thibert C., Teillet M.A., Lapointe F., Mazelin L., LeDouarin, N., and P. Mehlen (2003) Inhibition of neuroepithelial patched-induced apoptosis by sonic hedgehog. Science 301:843-6.
(42)-Mehlen P. (2003). A new way to network. Nature 424 : 381-2


 
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