Mehlen, Patrick (1968-....)
Directeur d'une thèse en Biologie soutenue à Lyon 1 en 2012
1986-89:Classes préparatoires aux Grandes Ecoles.
1989-93: Elève de l'Ecole Normale Supérieure de Lyon.
1989-92: Magistère de Biologie Moléculaire et Cellulaire (LYON)
1992-95: Doctorat de Biologie Cellulaire et Moléculaire.
2000 : Habilitation à Diriger les Recherches
1995-1997 : Chargé de recherche CNRS au sein du Stress Lab., CNRS UMR106. Thème : rôle des petites protéines de stress dans l'apoptose. Resp. : Pr. A-P Arrigo.
1997-1998 : Sabbatique au sein de The Burnham Institute, Program on aging and cell death. CA. USA
Thème : étude des récepteurs à dépendance'
Resp. : Pr. D.E Bredesen.
1998-
: Responsable de l'équipe Apoptose/Différenciation, CNRS UMR 5534 Thème : Les récepteurs à dépendance, aiguillage entre mort cellulaire et différenciation'
*Médaille de Bronze CNRS 1999.
*EMBO Young Investigator Award 2001
*Lauréat du prix principal de la Fondation Schlumberger 2002
Concernant la recherche des mécanismes moléculaires, nous avons montré que DCC ainsi que les autres récepteurs à dépendance comme RET et UNC5H induisent la mort cellulaire suite à un clivage de leur domaine intracellulaire par les caspases qui sont les protéases centrales de l'apoptose. Un tel clivage permettrait l'exposition d'un domaine pro-apoptotique qui lui-même induirait l'apoptose en recrutant et en activant d'autres caspases. Nous cherchons maintenant à définir (i) comment s'opère et comment est régulé le clivage des récepteurs par les caspases et (ii) quel est le mécanisme d'activation des caspases recrutées par DCC ou UNC5H. Enfin nous cherchons à comprendre comment le ligand bloque cette induction d'apoptose.
L'autre thème principal du groupe consiste en la détermination du rôle de ces récepteurs in vivo. Notre étude est alors principalement focalisée sur DCC. En effet, bien que DCC soit considéré comme un suppresseur de tumeur potentiel, la démonstration de son activité anti-tumorale n'a jamais été faite. Dans la mesure où DCC induit l'apoptose en l'absence de son ligand, nous pensons que la relation récepteur/ligand pourrait représenter un mécanisme de régulation de l'expansion tumorale en induisant la mort des cellules tumorales qui se développeraient hors des régions d'expression du ligand. La perte d'expression de DCC constituerait alors un avantage sélectif pour une cellule tumorale ce qui expliquerait pourquoi le gène DCC est « délété » dans la majorité des tumeurs colorectales qui se développent. Nous cherchons actuellement à vérifier ce modèle par des approches de transgénèse dans des modèles murins dans lesquels l'activité pro-apoptotique de DCC est inhibée avec l'espoir d'observer une augmentation de la tumorigénèse. Par ailleurs, fait remarquable qui conforte notre modèle, nous avons récemment observé que les gènes codant pour les récepteurs à dépendance UNC5H sont eux-aussi « délétés » dans une majorité de cancers. Le second axe de recherche in vivo vise à comprendre le rôle de la fonction pro-apoptotique de DCC dans le guidage des neurones (migration neuronale ou extension axonale). En effet DCC est le récepteur à la netrin-1, un facteur chimio-attracteur permettant le guidage des neurones/axones au cours du développement du système nerveux. Nous tentons de montrer l'importance du contrôle de l'apoptose induite par DCC lors du développement du système nerveux en plaçant notre étude, soit ex-vivo en utilisant des techniques d'explants, soit in vivo en utilisant des souris inactivées pour le ligand netrin-1 et/ou des souris exprimant une protéine bloquant l'apoptose induite par DCC. Cette étude pourrait alors nous conduire à conforter notre modèle suivant lequel netrin-1 pourrait être un facteur de survie lors du guidage axonal.
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Les récepteurs à dépendance : Interface entre apoptose et développement du système nerveux
La recherche des mécanismes de réception de signaux extracellulaires par une cellule a jusqu'ici toujours été considérée selon le schéma classique suivant: un ligand fixe un récepteur, ce récepteur